Plusieurs médicaments ont été impliqués dans la genèse de phénomènes proarythmiques connus sous le nom de syndrome du QT long (LQTS) médicamenteux. Il existe cependant une variabilité interindividuelle très significative dans la réponse à ces médicaments. L'objectif principal de cette thèse était de mieux comprendre et de proposer de nouveaux mécanismes prédisposant au LQTS médicamenteux. Nos résultats ont démontré une différence liée au sexe lors d'un blocage d'IKs avec l'indapamide et non avec les bloqueurs d'IKr. Nous avons également démontré que l'ordre d'administration séquentielle de deux bloqueurs d'IKr était un facteur important. Nous avons ensuite identifié une interaction physique très étroite entre HERG et P-gp dans les cardiomyocytes humains et de cobayes. De plus, l'expression de P-gp diminuait l'effet inhibant de la dompéridone sur IKr. Enfin, nous avons conclu que le niveau de glycémie est un déterminant majeur du blocage d'IKr. Tous ces résultats aboutissent à une meilleure compréhension des variabilités interindividuelles du LQTS médicamenteux et aboutira à une meilleure utilisation de certains médicaments chez des patients à risque.