Née en 1451, Isabelle la Catholique accède au trône de Castille après une longue guerre civile avec son demi-frère Henri IV. Alors qu'elle ne connaît rien du pouvoir, elle va l'exercer avec une autorité et une compétence reconnues par tous. Aidée par son mari, Ferdinand d'Aragon – l'histoire les appellera les Rois Catholiques –, elle bataillera pour que l'Espagne ne fasse plus qu'une seule nation, sous l'égide de la Castille et de l'Aragon, tout en respectant de nombreux particularismes locaux.
Dans le domaine religieux, elle unifie sans états d'âme la Castille en expulsant les juifs et en exigeant la conversion des Maures de Grenade au christianisme après la conquête de cet ultime bastion de l'islam en 1492. Elle mène à bien la réforme administrative du pays grâce à une refonte des institutions dans un sens plus centralisateur, crée l'Inquisition, qui échappera au contrôle du pape et fera de l'Espagne le chef de la catholicité. La reine apporte enfin un soutien sans failles à Christophe Colomb et contribue à l'ouverture économique du pays.
A sa mort en 1504, une nouvelle Espagne est née, moins repliée sur elle-même, plus moderne et dominatrice. Charles Quint, son successeur, s'emparera de ce legs pour en faire une des premières puissances européennes des xvie et xviie siècles, à laquelle la France se heurtera si souvent.